肥胖會抑制免疫細(xì)胞的功能，加速腫瘤生長

高脂肪飲食導(dǎo)致的肥胖，使癌細(xì)胞在與免疫細(xì)胞爭奪代謝“燃料”的戰(zhàn)斗中勝出，肥胖會損害免疫細(xì)胞功能，加速腫瘤生長 。

肥胖癥已在世界范圍內(nèi)達(dá)到流行病的程度，并影響了40％以上的美國成年人。肥胖與超重超過十二種不同類型的癌癥的風(fēng)險(xiǎn)以及預(yù)后和生存率降低有關(guān)。多年來，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與肥胖相關(guān)的可導(dǎo)致腫瘤生長的過程，例如代謝變化和慢性炎癥，但對肥胖與癌癥之間相互作用的詳細(xì)了解仍然難以捉摸。

2020年12月9日，哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員在頂刊《 Cell 》上在線發(fā)表了題為" Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity "的研究，表明高脂肪飲食導(dǎo)致的肥胖，使癌細(xì)胞在與免疫細(xì)胞爭奪代謝“燃料”的戰(zhàn)斗中勝出，肥胖會損害免疫細(xì)胞功能，加速腫瘤生長 。

研究小組給小鼠提供了正常或高脂飲食，高脂飲食會導(dǎo)致體重增加和其他與肥胖有關(guān)的變化。然后，研究了腫瘤內(nèi)部和周圍的不同細(xì)胞類型和分子。

研究人員發(fā)現(xiàn)， 與普通飲食相比，高脂飲食中動物的腫瘤生長更快 。 但這僅發(fā)生在具有免疫原性的癌癥類型中，其中可能包含大量的免疫細(xì)胞。更容易被免疫系統(tǒng)識別，并且更有可能引發(fā)免疫反應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)表明，飲食相關(guān)的腫瘤生長差異特別取決于CD8+ T細(xì)胞的活性。如果通過實(shí)驗(yàn)消除小鼠的CD8+ T細(xì)胞，飲食不會影響腫瘤的生長速度。

令人驚訝的是，高脂飲食只是減少了腫瘤微環(huán)境中CD8+ T細(xì)胞的數(shù)量，而人體其他部位的CD8+ T細(xì)胞數(shù)量并未減少。保留在腫瘤中的那些則不那么堅(jiān)固，它們分裂得更慢并且具有降低的活性的標(biāo)志。但是，當(dāng)這些細(xì)胞被分離并在實(shí)驗(yàn)室中生長時(shí)，它們具有正常的活性，這表明腫瘤中的某些物質(zhì)削弱了這些細(xì)胞的功能 。

高脂飲食會干擾CD8+ T細(xì)胞的代謝

團(tuán)隊(duì)還遇到了 一個(gè)非常明顯的矛盾：在肥胖動物體內(nèi)，盡管其他部位依然富含脂肪，但腫瘤微環(huán)境中關(guān)鍵的游離脂肪酸（細(xì)胞的主要燃料來源）卻已被耗盡。

這一發(fā)現(xiàn)促使研究人員在正常和高脂飲食條件下，編制了一份有關(guān)腫瘤中不同細(xì)胞類型的代謝譜的綜合圖集。

分析顯示，癌細(xì)胞適應(yīng)了脂肪供應(yīng)的變化。在高脂飲食下，癌細(xì)胞能夠重新編程其新陳代謝以增加脂肪的攝取和利用，而CD8+ T細(xì)胞則不能。終耗盡了腫瘤微環(huán)境中的某些脂肪酸，使T細(xì)胞無法獲得這種必需的燃料。

通過分析，研究小組確定了與飲食有關(guān)的腫瘤微環(huán)境中癌癥和免疫細(xì)胞代謝途徑的許多變化。

高脂肪飲食抑制了腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞的增殖和活性

特別令人感興趣的是PHD3，這種蛋白質(zhì)在正常細(xì)胞中已被證明可以阻止過多的脂肪代謝。與正常環(huán)境相比，肥胖環(huán)境中的癌細(xì)胞PHD3表達(dá)明顯降低。當(dāng)研究人員強(qiáng)迫腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)PHD時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)這降低了肥胖小鼠的腫瘤吸收脂肪的能力。它還恢復(fù)了腫瘤微環(huán)境中關(guān)鍵游離脂肪酸的可用性。

PHD3表達(dá)的增加在很大程度上逆轉(zhuǎn)了高脂飲食對腫瘤免疫細(xì)胞功能的負(fù)面影響。與低PHD3的腫瘤相比，高PHD3的腫瘤在肥胖小鼠中的生長較慢，這是CD8+ T細(xì)胞活性增加的直接結(jié)果。在缺少CD8+ T細(xì)胞的肥胖小鼠中，腫瘤生長不受PHD3表達(dá)差異的影響。

增加腫瘤細(xì)胞中 PHD3 的表達(dá)，可提高CD8+ T活性，抑制腫瘤生長

該小組還分析了人類腫瘤數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)低PHD3表達(dá)與免疫學(xué)上“寒冷”的腫瘤有關(guān)。作者認(rèn)為，腫瘤脂肪代謝在人類疾病中起作用，肥胖癥降低了多種癌癥類型的抗腫瘤免疫力。

作者說， CD8+ T細(xì)胞是許多有前途的精密癌癥療法的中心焦點(diǎn)，包括疫苗和細(xì)胞療法如CAR-T。這些方法需要T細(xì)胞具有足夠的能量來殺死癌細(xì)胞，但與此同時(shí)，我們不希望腫瘤具有生長的能量。

從更廣泛的意義上講，這些結(jié)果為更好地了解肥胖如何影響癌癥以及患者新陳代謝對治療結(jié)果的影響奠定了基礎(chǔ)。雖然現(xiàn)在還無法確定PHD3是否是佳治療靶標(biāo)，但這一發(fā)現(xiàn)為通過其代謝脆弱性與癌癥作斗爭的新策略打開了大門。

總而言之，高脂飲食可以使癌細(xì)胞在免疫方面勝過免疫細(xì)胞，從而削弱免疫功能并加速腫瘤生長，阻止此機(jī)制可增強(qiáng)抗腫瘤免疫力。這些發(fā)現(xiàn)提出了針對癌癥代謝和改善免疫療法的新策略。